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Blade, un être mi-homme mi-vampire, s'est juré d'exterminer jusqu'au dernier ces créatures assoiffées de sang qui ont tué sa mère et l'ont contaminé. Epaulé par Whistler, son mentor, il est bientôt rejoint par Scud, un informaticien fidèle à sa cause depuis que Blade l'a sauvé des crocs des vampires. Face à eux, un groupe de vampires d'élite connu sous le nom de Bloodpack. Dirigée par la jeune Nyssa, une experte en arts martiaux, cette équipe s'entraîne dans un seul but : tuer Blade.
Mais les priorités changent. Une nouvelle menace vient de faire son apparition sous les traits de Jared Nomak. Ce dernier est l'hôte d'un virus hautement contagieux et mortel pour l'homme et les vampires. Les deux races vont devoir unir leurs forces pour éliminer Jarek et les Reapers, une nouvelle espèce de créatures qu'il a engendrée.